Las neurofibromatosis se dividen en trastornos genéticos hereditarios que afectan principalmente al sistema nervioso y pueden causar el crecimiento de tumores benignos en los nervios.1-3

La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo más común y se caracteriza por manchas café con leche (máculas) en la piel, crecimiento de tumores en los nervios y, en ocasiones, problemas de aprendizaje.1-4

La NF1, anteriormente conocida como enfermedad de Von Recklinghausen, afecta a aproximadamente 1 de cada 3,000 personas.4-7 Los pacientes con NF1 son sintomáticos, pero con expresión variable. Inicialmente presentan máculas de color café con leche similares a una hiperpigmentación o pecas. El sello distintivo de la NF1 es el desarrollo de neurofibromas, tumores benignos compuestos por una mezcla de células de Schwann displásicas y células del estroma, incluidos fibroblastos, mastocitos y células perineurales embebidas en una matriz extracelular de colágeno (MEC).7

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FISIOPATOLOGÍA

La NF1 es causada por mutaciones en el gen supresor de tumor neurofibromina 1 (17q11.2)1,4,7-9 Aunque las mutaciones de NF1 se pueden heredar, la tasa de mutación de novo es relativamente alta (~42%).4,7

Esta enfermedad generalmente progresa con el tiempo desde la infancia y se ha observado que los pacientes con NF1 tienen una esperanza de vida disminuida de 15 años en comparación con la población general.6,9

Casi todos los pacientes con NF1 desarrollan neurofibromas cutáneos (CNF o neurofibroma dérmico), que surgen a lo largo de los nervios superficiales y se limitan a los tejidos cutáneos. Los CNF pueden causar prurito y dolor.4,6

Aproximadamente la mitad de los pacientes con NF1 también desarrollan neurofibromas plexiformes (PNF) más graves. Estos tumores ocurren más profundamente dentro del cuerpo y son más extensos, rodean múltiples raíces nerviosas y causan dolor y desfiguración.2,4,6

Los PNF pueden sufrir una progresión maligna, y entre el 8 y el 13% de los PNF en pacientes con NF1 se convierten en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (MPNST) y son altamente agresivos.2,4,6

Adaptado de: Tamura R. Current. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850.

SINTOMATOLOGÍA

  • Máculas sin relieve de color marrón claro (manchas de color café con leche). Pueden estar presentes en el momento del nacimiento o aparecer durante los primeros años de vida. Dado que es relativamente normal tener manchas de este tipo, es fundamental la observación de la aparición subsecuente durante el desarrollo del niño.1,2,4
  • Efélides (pecas) en pliegues cutáneos. Por lo general, aparecen entre los 3 y 5 años, son de menor dimensión que las máculas café con leche y suelen agruparse en axilas, ingle y borde inferior mamario en mujeres adultas.1,2,4
  • Hamartomasen el iris (nódulos de Lisch). Son lesiones de 1-2 mm color amarillo-café en forma de domo que se forman sobre el iris. Son asintomáticos, y no afectan la visión. Por lo general son múltiples y bilaterales. Pueden no ser detectables a simple vista.1,2,4
  • Neurofibromas cutáneos o subcutáneos. Son tumores benignos que derivan de los axones de los nervios sobre los que se desarrollan. Se palpan como nódulos o masas bien delimitadas que en principio no causan síntomas, pero pueden impactar la calidad de vida en función de la cantidad y localización.1,2,4
  • Neurofibromas plexiformes. Son tumores que crecen de manera irregular a lo largo de los nervios, pueden adquirir grandes dimensiones y comprometer otros órganos. Asimismo, es posible que causen desfiguración cuando se encuentran en el rostro o crecen en alguna otra parte del cuerpo. Por lo general, no pueden resecarse por el alto riesgo de comorbilidad y secuelas, además de la alta tasa de recurrencia.1,2,10

A partir de 2020 se puede ofrecer tratamiento farmacológico para disminuir el tamaño o detener su crecimiento. Aunque los tumores suelen ser benignos, tienen riesgo bajo de malignidad.10-12

  • Manifestaciones óseas.1,2,4,5
    Pueden presentarse como:
    1. Displasia esfenoidal, que al modificar la forma natural del hueso esfenoides craneal provoca dolor de cabeza, problemas de visión y otros síntomas.
    2. Escoliosis, que puede causar lumbalgia, debilidad muscular y otros problemas.
    3. Pseudoartrosis, que al impedir la consolidación adecuada del hueso después de una fractura, puede provocar dolor y discapacidad.
  • Glioma óptico. Son los tumores del sistema nervioso central más comunes en pacientes con NF1. El astrocitoma pilocítico es el subtipo indolente. Los síntomas dependen de la ubicación del tumor e incluyen proptosis, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual, pubertad precoz (causada por compromiso hipotalámico) y, en raras ocasiones, síntomas de hidrocefalia obstructiva como dolor de cabeza, náuseas y vómitos.1,2
  • Dificultades en el aprendizaje. Esta afectación suele ser leve y circunscrita a un problema de aprendizaje específico, como con la lectura o la lógica matemática.1,2
  • Baja estatura.1,2,5

DIAGNÓSTICO

TABLA 1
Criterios diagnósticos del NIH frente a los propuestos por Legius et al. en 2021.
Criterios diagnósticos de la NF1 del NIH2,5
    1.
  1. Seis o más MCCL (mayores a 5 mm en la infancia o mayores a 15 mm tras la pubertad)
    2. 2.
  2. Efélides axilares o inguinales. Signo de Crowe
    3. 3.
  3. Dos o más neurofibromas de cualquier subtipo o un neurofibroma plexiforme
    4. 4.
  4. Glioma de la vía óptica
    5. 5.
  5. Dos o más nódulos de Lisch en la exploración oftalmológica
    6. 6.
  6. Lesiones óseas características (displasia del esfenoides o pseudoartrosis de huesos largos)
    7. 7.
  7. Antecedentes de un familiar de primer grado afectado
Revisión de los criterios propuestos por Legius et al13

A. Los criterios diagnósticos para la NF1 se cumplen en un individuo cuyos progenitores no tienen antecedentes de NF1 y que presentan dos o más de los siguientes criterios:

    1.
  1. Seis o más MCCL (diámetro mayor a 5 mm en la infancia o mayores a 15 mm tras la pubertad)
    2. 2.
  2. Efélides axilares o inguinales. Signo de Crowe
    3. 3.
  3. Dos o más neurofibromas de cualquier subtipo o un neurofibroma plexiforme
    4. 4.
  4. Glioma de la vía óptica
    5. 5.
  5. Dos o más nódulos de Lisch en el iris en la exploración oftalmológica con lente de hendidura, o dos o más anormalidades coroideas definidas como nódulos parcheados brillantes observados en la tomografía de coherencia óptica de reflectancia próxima al infrarrojo
    6. 6.
  6. Lesiones óseas características como la displasia esfenoides, el arqueamiento anterolateral de la tibia o la pseudartrosis de un hueso largo
    7. 7.
  7. Identificación de una variante del gen NF1 patogénica heterocigota con una proporción del alelo mutado de más del 50% en tejido aparentemente normal como los glóbulos blancos

B. El descendiente de un progenitor que cumple con los criterios diagnósticos especificados en el punto A será diagnosticado con NF1, si presenta uno o más criterios incluidos en A
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REFERENCIAS

En esta sección, usted podrá consultar los últimos estudios científicos sobre NF1.

Health Supervision for Children With Neurofibromatosis.

CONSULTE EL ESTUDIO AQUÍ
DOI: 10.1542/peds.2007-3364

Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1- Related Plexiform Neurofibromas.

CONSULTE EL ESTUDIO AQUÍ
DOI: 10.1056/NEJMoa1605943

Cronología del diagnóstico de la neurofibromatosis tipo 1 en la infancia.

CONSULTE EL ESTUDIO AQUÍ
DOI: 10.1016/j.ad.2022.10.036

 

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REFERENCIAS:

1. Clínica Mayo. Neurofibromatosis. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/neurofibromatosis/symptoms-causes/syc-20350490 2. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. 1998 Oct 2 [Updated 2022 Apr 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. 3. Johns Hopkins Medicine (2023). Neurofibromatosis. Disponible en: https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/neurofibromatosis 4. Ly KI, Blakeley JO. The Diagnosis and Management of Neurofibromatosis Type 1. Med Clin North Am. 2019;103(6):1035-1054. 5. Johns Hopkins Medicine (2023). Neurofibromatosis Type 1. Disponible en: https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/neurofibromatosis/neurofibromatosis-type-1 6. Ren JY, Gu YH, Wei CJ, et al. Evaluation and Factors of Quality of Life Among Patients With Neurofibromatosis Type 1-Associated Craniofacial Plexiform Neurofibromas. J Craniofac Surg. 2020;31(2):347-350. 7. Amaravathi A, Oblinger JL, Welling DB, et al. Neurofibromatosis: Molecular Pathogenesis and Natural Compounds as Potential Treatments. Front Oncol. 2021;11:698192. 8. Yap YS, McPherson JR, Ong CK, et al. The NF1 gene revisited – from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873-92. 9. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. 10. National Institutes of Health (NIH). Neurofibromatosis Plexiforme. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/neurofibroma-plexiforme 11. National Institutes of Health (NIH). National Library of Medicine. MedlinePlus. Neurofibromatosis-1. Disponible en: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000847.htm 12. National Institutes of Health (NIH). Instituto Nacional de Cáncer. La FDA aprueba el selumetinib para tratar a niños con neurofibromatosis de tipo 1. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/noticias/temas-y-relatos-blog/2020/aprueba-fda-selumetinib-nf1 13. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513.

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